结节病是一类原因不明的多系统疾病，目前认为是由于不明抗原导致全身严重免疫应答而造成，与肿瘤以及某些药物相关。而维罗非尼，一类BRAF抑制剂，是治疗无手术适应黑色素瘤的一线药物，常见药物不良反应包括皮疹以及光敏感性增加，还可增加患皮肤鳞癌、角化棘皮瘤等风险。

 

近期 Dermatology杂志上，法国皮肤专家Kramkimel教授等报道了 5 例维罗非尼治疗可诱发结节病，并开展了1项单中心观察性研究，现介绍如下。 

 

研究人员纳入2011年11月至2014年9月法国 Cochin 医院皮肤科和临床肿瘤科共计70例 IV 期或 IIIc 期黑色素瘤患者，且均接受维罗非尼治疗。其中，4例（5.7%）患者诊断为结节病，1例（1.4%）患者出现肉瘤状反应，遂对这5例患者临床资料进行分析。

 

研究结果发现，5例患者中，男性3例，女性2例，平均年龄44岁，均患有IV期转移性黑色素瘤。4例患者出现皮肤表现，3例患者出现皮肤外表现（包括双侧肺门淋巴结受累、葡萄膜炎），至10个月随访期结束，3例患者黑色素瘤完全缓解，1例患者部分缓解。

 

从确诊黑色素瘤至开始服用维罗非尼，平均间隔5年(0.6-16年）。早期维罗非尼不良反应事件包括关节痛、肝细胞溶解，皮疹，肌酸酐水平增高等。

 

从开始接受维罗非尼治疗至出现结节病症状，平均间隔时间为6个月。出现结节病症状前后，血浆维罗非尼浓度并无差异。皮损活检示上皮肉芽肿，未见皮肤坏死，符合结节病病理诊断标准。2 例患者血管紧张素转换酶水平升高。未中断治疗前提下，应用局部糖皮质激素后皮肤和眼科症状明显消退。

 

结节病症状多样，其中皮肤受累症状包括四肢弥漫性红斑和紫罗兰色斑块，表面坚硬，以及皮下结节（图2所示），1例患者胸部CT检查发现I期肺结节病。组织病理学结果证实结节病的诊断，HE染色示真皮肉芽肿呈裸结节分布，伴上皮细胞和巨细胞周边炎症细胞浸润，未见坏死（图1所示）。

 

图1. 皮损处组织活检结果

图2. 结节病临床表现

综上，研究人员称，在接受维罗非尼治疗黑色素瘤的患者中，需要注意结节病诱发的可能。一般来说，出现结节病的患者预后大多良好，此时并需要中断之前的系统性药物治疗，但需要完整评估疾病累及范围和严重程度。
 

对于结节病的相关发病机制，研究人员推测，BRAF抑制剂或可具有免疫功能增强效应，从而作为结节病的潜在诱发因子，而后续仍需要大量临床试验探究其具体的分子生物学机制。